近日，beat365胡鹏飞课题组在《德国应用化学》发表了题为“Electrochemical Azo-free Mitsunobu-type Reaction”的研究成果。

研究团队利用电氧化策略，发展了一种无需偶氮试剂参与的Mitsunobu类型反应。该方法使用廉价易得且空气稳定的富电子三芳基膦作为活化试剂，在非隔膜电解槽中进行，反应无需除水除氧。副产物除可回收的三芳基氧膦外，只有氢气产生。该方式在很大程度上避免传统Mitsunobu反应由于体系复杂导致反应跟踪监测和后处理困难，以及原子经济性差等问题。

西湖大学特聘研究员胡鹏飞为文章通讯作者，博士后郭全平为文章第一作者，即将加入兰州大学任青年研究员。

Mitsunobu反应是有机合成中最基本、有效转化之一。该方法可以让醇羟基与多种碳、氧、氮、硫等亲核试剂反应，得到高度立体专一的构型翻转的产物。它在药物分子的制备和天然产物全合成中都有着非常广泛的运用。然而该反应需要使用化学计量的三苯基膦和偶氮试剂作为活化试剂，意味着会有至少两种当量的三苯基氧膦和肼副产物产生。这使得反应的跟踪监测和后处理非常困难，同时原子经济性很差，不符合绿色化学的要求。这些不足极大地限制了该反应在工业上的应用。因此发展仅使用催化量，甚至不使用活化试剂的光延类型反应是一个重要的学术和工业问题。近年来，该方向虽然有着一系列的重要进展，但新的催化反应条件往往底物普适性有限，尤其无法有效地兼容在药物化学中非常重要的杂环化合物。针对这些挑战与不足，作者采用绿色清洁的电氧化策略，实现了无偶氮试剂参与的新型电促光延反应。

经过探索，作者建立了以便宜易得的泡沫镍/石墨片为阴阳极，空气稳定的富电子三芳基膦作为活化试剂为关键反应参数的最优反应条件。对各种不同种类的亲核试剂的考察表明该反应不仅能兼容药物分子中常见的苯酚以及吡啶酮、吡唑、咪唑、吡咯、三氮唑、四氮唑等杂环化合物，还能有效地转化嘌呤、嘧啶等有生物活性的亲核试剂（图 1）。多种不同取代基的开链和环状手性醇也能很好的参与反应。更为重要的是，该方法能实现抗炎药物塞莱昔布、抗高血压药物缬沙坦、性激素雌酚酮等复杂分子的烷基化，为生物活性分子修饰提供了一种有效的策略。

通过循环伏安以及气体检测等机理实验，作者提出了可能的反应机理：三芳基膦与醇在阳极经过两次氧化形成离去性较好的氧膦阳离子中间体，随后与亲核试剂发生S_N2取代反应得到高度立体专一的构型翻转产物，体系产生的质子在阴极被还原为氢气。最后，为了进一步验证该方法的实用性，作者还对该方法进行了克级产物的制备；另外，以该方法为关键步骤，可以快速合成具有抗癌活性的药物分子VPS34抑制剂，大大缩短了该药物分子的合成路线，显示了该方法在大规模合成及药物分子合成中的潜力（图 2）。

胡鹏飞博士

胡鹏飞，2019年在芝加哥大学获博士学位，导师为Scott Snyder教授。随后在Scripps研究所有机化学家Phil Baran课题组进行博士后研究。2021年4月加入beat365。独立研究方向为复杂天然产物分子全合成和电化学。