近日，beat365化学系邓力团队在《Journal of the American Chemical Society》发表一项研究成果。该研究首次实现酰胺官能团脱氧、亲核、亲电反应，一锅法得到了α-氨基膦酸酯，为酰胺的转化提供一种全新的亲核亲电双官能团化的思路。

该成果第一作者为西湖大学博士研究生陆家湘，通讯作者为李正华博士和邓力教授。

酰胺是一类最为普遍和重要的官能团之一，广泛应用于制药、农药和功能材料等领域。充分利用它们的丰富性和易得性，将酰胺作为多样化的氮源，可为各种含氮化合物的制备提供了一条有吸引力的途径。然而，由于共振稳定的酰胺C=O键的惰性特性，对酰胺进行高效选择性转化为α-官能团化胺存在着重大挑战。已有的策略涉及使用亲核或还原试剂进行化学计量活化或使用过渡金属催化剂进行催化活化（图1a）。α-氨基膦酸衍生物是一类重要的有机合成砌块，常见于各类具有抗病毒、抗菌和抗癌等生物活性的重要化合物结构中。开发新的α-氨基膦酸衍生物具有十分重要的意义。

beat365化学系邓力团队致力于亚胺极性反转反应的开发和研究，在季铵盐催化剂作用下，亚胺与亲电试剂发生加成反应构筑碳-碳键（Nature 2015, 523, 445; JACS 2016, 138, 15817; JACS 2018, 140, 13913; PNAS 2018, 115, 1730; ACIE 2018, 57, 2233; JACS 2022, 144, 23264; JACS 2023, 145, 4400）。值得关注的是，α-芳基取代的亚胺磷酸酯类化合物的合成，可以利用简单易得的酰胺类化合物，与二氯亚砜反应制备得到亚胺氯化物，再以亚胺氯化物为介导，与三烷基亚磷酸酯发生Arbuzov反应来获得这类亚胺中间体。结合从酰胺出发合成亚胺磷酸酯类化合物以及亚胺极性反转策略，发展了一类全新的α-氨基膦酸衍生物合成策略（图1b）。

图1. 酰胺脱氧转化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过广泛的条件探索，团队建立了以四丁基溴化铵（TBAB）为催化剂，氢氧化钾（KOH）为碱，甲苯（toluene）为溶剂的条件，作为亚胺极性反转反应的最优条件。随后，团队对酰胺，三烷基亚磷酸酯和不同亲电试剂（烷基卤代物，Michael受体）的底物范围进行了考察（图2）。结果表明，该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性。

图2. 部分底物展示

团队尝试将该反应产物进行转化，水解得到环状α-氨基膦酸酯（图3a）。对于酸性敏感的官能团，可以用氢解的方式进行保护基的脱除（图3b）。为了验证该反应的可靠性，作者尝试了百毫摩尔规格的反应，一锅法水解后，仅需一步重结晶纯化即可获得十克级的α-氨基膦酸（图3c）。

图3. 应用拓展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上所述，该项研究工作首次实现了酰胺官能团脱氧、亲核、亲电反应，一锅法得到了α-氨基膦酸酯。该方法具有操作简单、产率高、底物范围广泛、无需过渡金属参与且兼容水氧等特点。该研究为酰胺的转化提供一种全新的亲核亲电双官能团化的思路。

该项研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省领军型创新团队引进计划和西湖大学的资助。